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mercoledì 21 maggio 2008
Elena Valassi: la malattia di Cushing e i danni dell'eccesso di cortisolo

Elena ValassiElena Valassi, 33 anni, medico chirurgo, laureata nel 1999 in Medicina e Chirurgia con specializzazione in Endocrinologia e Malattie del Ricambio, dottoranda di ricerca in Scienze Endocrine e Metaboliche presso l’Università Statale di Milano, Ospedale San Luca-Istituto Auxologico Italiano, oggi impegnata presso la Harvard Medical School, ha vinto con un progetto di ricerca sulla malattia di Cushing. Punto cardine dei  suoi studi è la valutazione clinica dei pazienti affetti da questa grave patologia prima e dopo il trattamento, con particolare riferimento alla mortalità, al rischio di recidiva e di sequele cardiovascolari e metaboliche. Il suo impegno e le sue ricerche introducono rigorose strategie di prevenzione delle complicanze e aprono importanti scenari innovativi di approfondimento fisiopatologico.

 

PROGETTO: malattia di Cushing: valutazione retrospettiva dei pazienti affetti da malattia di Cushing, analisi del quadro clinico prima e dopo l'intervento di chirurgia transsfenoidale con il fine di stabilire l'incidenza delle complicanze metaboliche, ormonali, cardiovascolari e neoplastiche che accompagnano il decorso post-operatorio.
Istituto ospitante: Università degli Studi di Milano
 
La malattia di Cushing è una condizione clinica potenzialmente mortale caratterizzata dall’iperproduzione surrenalica di glucocorticoidi in risposta alla stimolazione cronica da parte di un tumore ipofisario ACTHsecernente.
La malattia di Cushing rappresenta la più frequente causa di ipercortisolismo endogeno, è quattro volte più frequente nelle femmine rispetto ai maschi e riconosce una incidenza di 0.7-2.4 casi/milione/anno. Le comorbidità più frequentemente associate a sindrome da ipersecrezione cronica di glucocorticoidi sono obesità tronculare, diabete mellito, dislipidemie, ipertensione arteriosa, coagulopatie, miopatie, osteoporosi, deficit immunitari, depressione e alterazioni cognitive. La mortalità cardiovascolare a 5 anni nei pazienti non trattati raggiunge il 50%. Attualmente il trattamento di scelta è rappresentato dalla adenomectomia transfenoidale cui può seguire, in caso di mancato successo, il tentativo di inibizione farmacologia della secrezione surrenalica di cortisolo, la surrenectomia bilaterale e la radioterapia a carico della ghiandola ipofisaria.
La reale efficacia della chirurgia transsfenoidale nel garantire una guarigione totale e definitiva nei pazienti portatori di adenoma ACTH-secernente è tuttora controversa.
Studi recenti hanno riportato percentuali di remissione nell’immediato periodo post-adenomectomia variabili tra 59 e 89%. Stabilire con certezza il rischio di recidiva a lungo termine risulta ancora più problematico, sia a causa del ridotto numero di studi sufficientemente rigorosi pubblicati negli ultimi anni su questo argomento, sia come conseguenza dell’estrema eterogeneità delle metodiche diagnostiche e delle modalità di analisi impiegate in ognuno di questi. Gli studi con le più ampie casistiche hanno dimostrato percentuali di recidiva comprese tra 5 e 27% con un periodo medio di ricorrenza di 33-59 mesi.

I pochi studi presenti in Letteratura che prolungano il follow-up oltre i 5 anni confermano una non trascurabile probabilità di recidiva della malattia di Cushing, riportando valori medi intorno al 20%. Un fenomeno clinico di grande rilevanza nella pratica quotidiana ma tuttora poco studiato è rappresentato dalla scomparsa tardiva dei segni e dei sintomi riferibili a morbo di Cushing in soggetti classificati come non guariti nell’immediato post-intervento.

Un altro aspetto conflittuale nello studio del decorso post-operatorio è sicuramente rappresentato dal tentativo di individuare gli indicatori prognostici sia di natura clinica che biochimica in grado di predire con la maggiore accuratezza possibile il rischio di recidiva, consentendo al clinico di identificare con soddisfacente precisione una o più categorie di pazienti che siano presumibilmente esposti ad una significativa elevazione del rischio di mancata guarigione dall’ipercortisolismo e dalle sue severe complicanze. La necessità di individuare validi predittori del decorso post-operatorio appare fondamentale anche alla luce di alcuni dati emersi di recente relativi sia alla aumentata mortalità in pazienti con ipercortisolismo post-intervento, sia alla possibile persistenza di un elevato rischio cardiovascolare nei pazienti ritenuti guariti dalla malattia di Cushing.

In un recente studio, i pazienti portatori di adenoma ACTH-secernente che apparivano in remissione dal punto di vista biochimico, presentavano un tasso di mortalità a 10 anni dalla chirurgia transsfenoidale, 2.4 e 2.3 volte superiore rispettivamente alla popolazione generale e ai pazienti operati per adenoma non secernente.
In particolare, i pazienti che erano stati esposti in passato a elevati livelli di glucocorticoidi presentavano un’età più giovane al momento del decesso rispetto ai pazienti operati per adenoma non secernente (62.4+ 11.5 anni vs 74.1 + 10.7 anni). Le principali cause di morte erano rappresentate dalle malattie cardiovascolari, dalle cerebrovasculopatie e dalle neoplasie maligne. Quest’ultimo dato sembrerebbe riconducibile al prolungato stato di immunodepressione cui sono sottoposti i pazienti affetti da ipercortisolismo endogeno.
Anche la qualità della vita appare significativamente compromessa nei pazienti con malattia di Cushing in remissione e tale dato risulta strettamente associato alla persistenza delle numerose co-morbidità metaboliche e cardiovascolari tipiche di tale condizione.
Anche in questo caso, individuare i fattori “modificabili”e trattare i sintomi che ostacolano maggiormente la ripresa delle normali attività quotidiane appare fondamentale al fine di chiarire i variegati e controversi meccanismi patogenetici sottesi alla sindrome da ipersecrezione di glucocorticoidi e alle sue multiformi manifestazioni cliniche.

Il progetto di ricerca si articola in due fasi: la valutazione retrospettiva dei pazienti affetti da malattia di Cushing operati e seguiti presso il Reparto di Endocrinologia dell’Ospedale San Luca di Milano (Istituto Auxologico Italiano), cui sarà affiancato lo studio con modalità prospettica del quadro clinico prima e dopo l’intervento chirurgico in una coorte di pazienti affetti dalla stessa patologia. Si procederà in particolare alla ricerca dei fattori in grado di condizionare significativamente la probabilità di remissione e il rischio di recidiva anche a lungo termine dei pazienti operati, nonché allo studio dell’incidenza e dell’eziopatogenesi delle complicanze metaboliche, ormonali, cardiovascolari e neoplastiche che si accompagnano al decorso postoperatorio, valutando specificatamente il loro impatto sulla qualità di vita e la mortalità dei pazienti, specialmente in quelli giudicati “guariti”dall’ipercortisolismo.

Questa analisi estremamente accurata e articolata permetterà di stratificare diversi gruppi di pazienti con malattia di Cushing secondo criteri del tutto nuovi e strettamente correlati all’ampia variabilità del rischio, per molti versi tuttora incognito, di morbilità e mortalità. Ciò consentirà di introdurre nella pratica clinica strategie di prevenzione e follow-up rigorose e inedite che potrebbero condurre, in ultima analisi, all’acquisizione di importanti spunti per futuri approfondimenti fisiopatologici.

 



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