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mercoledì 21 maggio 2008
Giulia Morra: colpire le proteine per battere il cancro

Giulia MorraGiulia Morra, 34 anni, biofisica teorica, laureata nel 1998 con dottorato in Chimica, attualmente impegnata presso l’Istituto di Chimica del Riconoscimento Molecolare presso il Consiglio Nazionale delle Ricerche di Milano, ha vinto con un progetto di ricerca sui nuovi approcci della terapia razionale anti-cancro. Punto di forza dei suoi studi è l’approfondimento della dinamica e dell’inibizione dell’ Hsp90, proteina presente e attiva in molti tipi di cellule tumorali che, grazie al contributo di questa giovane scienziata, potrà diventare un bersaglio ideale nella terapia anti-cancro.

 

PROGETTO: Nuovi approcci alla terapia razionale anticancro: dinamica e inibizione di Hsp90
Istituto ospitante: ICRM CNR di Milano

Le proteine sono lunghe e complesse molecole codificate dal DNA e rappresentano le unità fondamentali che compongono le cellule e ne regolano la sopravvivenza e il funzionamento. Tutte le attività cellulari dipendono da proteine che costituiscono fitte reti di comunicazione, generano meccanismi di trasporto, operano reazioni chimiche. Esistono proteine che sono coinvolte anche in centinaia di interazioni differenti, tutte regolate in maniera molto precisa a livello molecolare. Trovandosi al centro di molteplici vie metaboliche, alcune proteine possono quindi essere alla base contemporaneamente di diversi passaggi che regolano la vita cellulare.

Uno degli esempi più interessanti in questo campo è rappresentato dai complessi della proteina Heat Shock Protein 90 (Hsp90). Le proteine come Hsp90 si definiscono “chaperone” e hanno la funzione di aiutare l’acquisizione della conformazione corretta di altre proteine, dette “clienti”. Hsp90, come suggerito dal nome (“proteina da shock termico”), viene prodotta quando la cellula si trova in condizioni di stress, come ad esempio dopo una variazione repentina di temperatura, e le sue clienti sono proteine responsabili di svariati processi di divisione, adattamento e quindi sopravvivenza della cellula.

L’interesse scientifico nei confronti della proteina Hsp90 è fortemente motivato dal ruolo che essa assume nel cancro. Hsp90 è enormemente presente e attiva in molti tipi di cellule tumorali, e la sua presenza favorisce la capacità delle cellule tumorali di sopravvivere e adattarsi a condizioni di stress cellulare. Le caratteristiche chiave che definiscono le cellule maligne, sviluppo incontrollato e immortalità, sono in ultima analisi dovute all’azione combinata di Hsp90 e delle sue clienti. E’ perciò evidente che questa proteina possa essere un bersaglio ideale della terapia anticancro, dato che, se Hsp90 non funziona, la cellula tumorale muore.

L’obiettivo di questo progetto è proprio quello di chiarire il meccanismo di funzionamento di Hsp90, descrivendo la sua azione “ad alta risoluzione”, cioè a livello atomico, in modo da ottenere informazioni utili per definire in maniera mirata degli inibitori, molecole capaci di bloccarla, che potenzialmente costituirebbero farmaci antitumorali efficaci.

Ma cosa significa conoscere come funziona, a livello atomico, una proteina? Una proteina è un oggetto di architettura complessa, composto da decine di migliaia di atomi che si posizionano in una struttura ripiegata stabile e molto elaborata. La conoscenza della composizione chimica della molecola - che è il tipo di dato che ad esempio si può ottenere direttamente dal DNA - non basta a capire come funziona. Un grado di informazione molto superiore, e anche laborioso da ottenere sperimentalmente, è dato dallo studio della sua forma, ovvero la struttura tridimensionale assunta dalla proteina.

Tuttavia, vedere la sola struttura della proteina è come guardare un’istantanea di una macchina sofisticata: l'immagine può senz’altro suggerire un’idea del meccanismo di funzionamento, ma non tanto quanto lo farebbe vederla in azione, cioè in movimento. Purtroppo i dettagli a livello atomico di una proteina in moto sono impossibili da determinare sperimentalmente. E’ quindi necessario ricorrere alla teoria. La dinamica molecolare è un metodo di calcolo che, basandosi su leggi fisiche e sulle proprietà chimiche della molecola, partendo da una struttura statica è in grado di simularne i movimenti in modo realistico e con un dettaglio atomico. Analizzando i dati di una simulazione di dinamica molecolare è quindi possibile scoprire quali zone della proteina sono implicate nella sua azione, e ipotizzare dei meccanismi.

Nel caso di Hsp90, risultati significativi nell’analisi e nella progettazione di inibitori sono stati ottenuti studiando con metodi di dinamica molecolare una porzione ridotta della proteina. Ora è disponibile la struttura tridimensionale di un complesso di Hsp90 con una proteina cliente fondamentale nel processo di proliferazione della cellula, che appartiene al gruppo delle kinasi. Questo complesso sarà il dato di partenza di tale analisi, cioè l'oggetto che metteranno in moto per vederlo in azione. Si tratta di un tipo di indagine impegnativa dal punto di vista computazionale (il sistema conterrà circa 300000 atomi, e presumibilmente impiegherà qualche mese di calcolo su un supercomputer), ma che consentirà di mettere in luce la complessa regolazione del meccanismo di interazione di Hsp90 con importanti clienti come le kinasi, vedere quali zone della proteina sono attive nel movimento e quali aminoacidi sono responsabili dell’interazione, per cercare quindi di definire un inibitore.

 

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